張忠濤綜述王宇審校

　　提要：腹部手術(shù)后腹腔粘連的防治在外科中仍是一難題，本文著重對細(xì)胞因子和纖維蛋白溶解酶原激活物的作用與粘連形成的關(guān)系進(jìn)行了討論，并提出全身使用成纖維細(xì)胞和免疫活性細(xì)胞調(diào)節(jié)劑，纖維蛋白溶解劑以及應(yīng)用屏障物質(zhì)的效果和可能性。

　　關(guān)鍵詞：腹腔粘連病理生理預(yù)防

　　雖然現(xiàn)代外科手術(shù)技術(shù)在不斷發(fā)展和進(jìn)步，但手術(shù)后腹腔粘連仍然是腹部手術(shù)后常見的并發(fā)癥，有研究表明：在24年的時間內(nèi)，接受腹部中、小手術(shù)的病人中的0.9%以及接受腹部大手術(shù)病人中的3.3%，因術(shù)后腹腔粘連造成腸梗阻而需再次手術(shù)治療。嚴(yán)重的腹腔粘連常給再次手術(shù)造成極大的困難，且容易發(fā)生并發(fā)癥。本文結(jié)合有關(guān)文獻(xiàn)，就腹部手術(shù)后腹腔粘連形成的病理生理及其預(yù)防措施做一綜述。

　　術(shù)后腹腔粘連的病理生理

　　【術(shù)后腹腔粘連的病理因素】造成術(shù)后腹腔粘連形成的病理因素是多方面的，主要有機(jī)械性損傷、組織缺血、外源性物質(zhì)的植入以及腹膜炎。Buckman等認(rèn)為：外源性物質(zhì)的植入如滑石粉、布類脫落的纖維、縫線以及緊密的縫合造成局部腹膜組織缺血，將大大降低纖維蛋白溶解酶原激活物的活性，受損的局部腹膜組織失去了溶解纖維蛋白的能力。

　　任何累及腹膜的炎癥過程均可造成盆腔粘連，包括盆腔炎性疾病，闌尾炎，腹膜炎，子宮內(nèi)膜炎。這是因為在炎癥過程中細(xì)菌釋放大量酶，造成腹膜損傷并產(chǎn)生大量炎性滲液。

　　近來許多研究試圖解釋細(xì)胞因子和纖維蛋白溶解酶原激活物的作用以及它們和粘連形成的關(guān)系。Heiononeu等證實：在輸卵管炎患者的腹腔液中白三烯(LTB4)和前列腺素(PGE2)水平顯著高于對照組。他們認(rèn)為這些化學(xué)物質(zhì)在腹腔粘連的形成過程中起重要作用。Thompson等研究了炎癥和缺血對纖維蛋白溶解酶原激活物活性的影響。他們認(rèn)為：纖維蛋白溶解酶原激活物活性的降低是炎癥和缺血致粘連形成的重要原因。Vipond等也發(fā)現(xiàn)在正常腹膜對照組纖維蛋白溶解酶原激活抑制物I是不能測得的，而在炎性腹膜組可檢測到，因此提出：炎癥組織纖維蛋白溶解酶原激活抑制物I增加是造成纖維蛋白溶解酶原激活物活性降低的原因。Menzies等的動物實驗證實：使用重組纖維蛋白溶解酶原激活物可以減少粘連的形成。

　　總之，機(jī)械性損傷、組織缺血、外源性物質(zhì)的植人以及腹膜炎造成的腹膜表面損傷，導(dǎo)致纖維蛋白溶解酶原激活物活性受抑制，并增加LTB4和PGE2的產(chǎn)生，這些反應(yīng)造成了腹腔粘連的形成。

　　【術(shù)后腹腔粘連形成的機(jī)制】正常生理情況下，腹膜間皮細(xì)胞纖維蛋白原的釋放和纖維蛋白溶解作用之間存在著平衡關(guān)系，如果這種平衡關(guān)系遭到破壞，纖維蛋白原釋放增加，大量纖維蛋白沉積和/或纖維蛋白溶解障礙將導(dǎo)致粘連的形成。任何造成漿膜損傷的因素都可促進(jìn)間皮細(xì)胞釋放纖維蛋白原。

　　纖維蛋白溶解作用是指在纖維蛋白溶解酶作用下纖維蛋白的肽鍵斷裂、液化的過程。腹膜的纖維蛋白溶解作用是由巨噬細(xì)胞分泌的纖維蛋白溶解酶原激活物將腹膜間皮細(xì)胞釋放的纖維蛋白溶解酶原轉(zhuǎn)變成纖維蛋白溶解酶而啟動的。如纖維蛋白溶解酶原激活物的活性受到限制，不能將纖維蛋白溶解酶原轉(zhuǎn)變成纖維蛋白溶解酶，也就不能啟動纖維蛋白溶解作用，這樣就導(dǎo)致了大量的纖維蛋白沉積，在內(nèi)臟表面之間形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，以后成纖維細(xì)胞不斷侵入和增殖，最終形成永久的纖維結(jié)締組織性粘連。

　　【術(shù)后腹腔粘連形成的病理過程】Milligan等在顯微鏡下觀察了鼠腹部手術(shù)后腹腔粘連的形成過程。術(shù)后第一天形成粘連的內(nèi)臟表面毛細(xì)血管擴(kuò)張并出現(xiàn)著邊現(xiàn)象(白細(xì)胞附著于血管壁)，同時大量多形核白細(xì)胞和纖維蛋白釋放;術(shù)后第3、4天：巨噬細(xì)胞成為主要的炎性細(xì)胞，纖維蛋白開始消失;術(shù)后第5天：成纖維細(xì)胞和膠原束構(gòu)成粘連;在術(shù)后2周至一個月的期間內(nèi)，成纖維細(xì)胞和膠原束的量不斷增加。

　　保持間皮的連續(xù)性是纖維蛋白吸收和防止粘連形成的關(guān)鍵。‘利用電子顯微鏡對腹膜損傷后再漿膜化時間皮細(xì)胞的來源進(jìn)行了研究，認(rèn)為再漿膜化不是由損傷脫落的間皮細(xì)胞來完成的在腹膜損傷后的天內(nèi)損傷部位基底部出現(xiàn)間皮細(xì)胞，天內(nèi)單層連續(xù)的間皮細(xì)胞形成，完成了腹膜損傷的愈合，這些新的間皮細(xì)胞來源于腹膜下的結(jié)締組織細(xì)胞。

　　術(shù)后腹腔粘連的預(yù)防

　　現(xiàn)在臨床上經(jīng)常使用的方法和制劑主要有以下三類：

　　【全身使用成纖維細(xì)胞和免疫活性細(xì)胞調(diào)節(jié)劑】皮質(zhì)固醇可以減輕組織損傷后早期的炎癥反應(yīng)，降低血管通透性，穩(wěn)定溶酶體膜，抑制組胺的合成和釋放。有人報告在動物實驗中皮質(zhì)類固醇具有抑制成纖維細(xì)胞侵人和增殖的作用，但也有人認(rèn)為皮質(zhì)類固醇可刺激成纖維細(xì)胞生長。目前認(rèn)為如果皮質(zhì)類固醇具有防止術(shù)后粘連形成作用，則是通過減輕早期的炎癥反應(yīng)來實現(xiàn)的。皮質(zhì)類固醇經(jīng)常與抗組胺藥異丙嗪聯(lián)合使用，后者主要作用是阻止肥大細(xì)胞釋放組胺、保護(hù)細(xì)胞的溶酶體系統(tǒng)，從而減輕繼發(fā)的細(xì)胞損害，并可抑制纖維組織形成。

　　非甾體抗炎藥物可以抑制前列腺素的生物合成，抑制血小板聚積和分泌，抑制白細(xì)胞的移行和吞噬作用并可抑制溶酶體釋放。一些研究認(rèn)為非甾體抗炎藥物可有效地減輕術(shù)后腹腔粘連的形成和再形成。

　　新藥Pentoxifylline(黃嘌呤同類物，以往用于治療周圍血管疾病)可有效地防止術(shù)后腹腔粘連的形成，其機(jī)制主要是在損傷后的早期減少中性粒細(xì)胞誘導(dǎo)的組織損害，改善損傷組織的灌注，增加纖維蛋白溶解酶原激活物的產(chǎn)生。

　　【腹腔內(nèi)應(yīng)用纖維蛋白溶解劑】腹腔內(nèi)應(yīng)用肝素可有效地防止術(shù)后粘連形成。其機(jī)理可能是：(1)肝素與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合，通過促進(jìn)絲氨酸酯酶活性抑制凝集，從而減少纖維蛋白的沉積;(2)肝素直接促進(jìn)纖維蛋白溶解酶原激活物的活性，減少纖維蛋白溶解酶原的激活，從而增強(qiáng)纖維蛋白溶解作用，(3)肝素刺激巨噬細(xì)胞分泌纖維蛋白溶解酶原激活物。但腹腔內(nèi)應(yīng)用肝素有造成術(shù)后腹腔內(nèi)出血的潛在危險。Sahin等認(rèn)為：與未裂解的肝素相比，使用低分子量肝素更為安全且防止粘連形成的效果更好。

　　Legrand等的動物實驗證實：手術(shù)結(jié)束時腹腔內(nèi)滴注Tolmetin(一種非甾體抗炎藥)可有效地防止術(shù)后粘連的形成，因Tolmetin可減少損傷后早期階段的血管漏出;促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌彈性蛋白酶，增強(qiáng)對纖維蛋白原的清除;減少巨噬細(xì)胞分泌纖維蛋白溶解酶原激活抑制物。總之是通過抑制纖維蛋白的沉積防止了術(shù)后粘連的形成。

　　應(yīng)用重組組織纖維蛋白溶解酶原激活物(recombinant tissue plasminogen activator ，rt-PA)進(jìn)行防止術(shù)后粘連形成的臨床和實驗研究，取得了滿意的效果。rt-PA是一種溶栓劑，可與纖維蛋白原結(jié)合并可激活纖維蛋白溶解酶原成為纖維蛋白溶解酶，后者是促成纖維蛋白溶解的主要的蛋白酶，因此rt-PA防止粘連形成的機(jī)理可能是：提高受損組織局部纖維蛋白溶解酶原激活物的水平，恢復(fù)纖維蛋白沉積和溶解之間的平衡關(guān)系。另外，由于rt-PA可以較快地在腹腔內(nèi)被降解，被吸收人血的一部分也可以在體循環(huán)中迅速降解，同時rt-PA先激活與纖維蛋白結(jié)合的纖維蛋白溶解酶原，腹腔內(nèi)游離的纖維蛋白溶解酶含量不會很高。因此不會造成凝血障礙或腹腔內(nèi)出血，一些研究也證實了這一點。腹腔內(nèi)應(yīng)用rt-PA不會影響腸道吻合口或切口的愈合。

　　一些研究證實：手術(shù)結(jié)束前腹腔內(nèi)滴注高分子量右旋糖苷可有效地防止手術(shù)后粘連形成，因為高分子量右旋糖苷注人腹腔后，由于腹腔內(nèi)滲透壓較高，大量液體滲人腹腔，使腹腔內(nèi)臟器處于飄浮狀態(tài)，減少相互之間的接觸，從而減少了粘連形成的機(jī)會。但它可招致一些并發(fā)癥，包括：過敏反應(yīng)、切口裂開、凝血障礙等。Rose等的臨床研究認(rèn)為，腹腔內(nèi)灌注乳酸林格液與高分子量右旋糖苷同樣具有防止術(shù)后粘連形成的作用。

　　【局部應(yīng)用屏障物質(zhì)】為防止某一受損臟器的表面與其它臟器接觸而形成粘連，人們嘗試過許多屏障物質(zhì)，將其覆蓋在受損組織的表面，使之與其它臟器和組織分隔開來。下面簡單介紹一下幾種常用的屏障物質(zhì)①Gore一Tex膜(膨化聚四氟乙烯)在Boyers等的研究中，應(yīng)用家兔盆腔側(cè)腹壁和子宮角損傷模型，將Gore一Tex膜覆蓋在損傷的側(cè)腹壁腹膜上，結(jié)果術(shù)后粘連計分顯著低于對照組。Golebery等在相似的研究中發(fā)現(xiàn)Gore一Tex膜組術(shù)后粘連計分顯著高于對照組，主要是在固定Gore一Tex膜處存在許多縫線所造成的。最近Fowler等的動物狗實驗也表明：Gore一Tex膜不能起到防止盆腔根治性手術(shù)后粘連形成的作用。②Interceed(TC7，氧化再生纖維素)滴注在損傷組織表面后迅速形成膠凍樣物質(zhì)(不需縫合固定)，并可持續(xù)存在7一10天，另外由于其可自形吸收，不需再次手術(shù)取出，在一些臨床實踐中取得了滿意的效果，在一些研究中還利用它可浸潤攜帶抗粘連藥物(如肝素)的特點，使抗粘連藥物在受損組織局部達(dá)到較高濃度，也取得了很好的效果。使用時應(yīng)當(dāng)注意：存在明顯感染時禁用，否則將成為異物，另外使用前應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格止血，否則被血液飽和后將嚴(yán)重影響其效果。最近也有報告使用與Interceed相似的物質(zhì)碳氧甲基纖維素鈉(SCMC)在動物實驗中取得了滿意的效果，但其效果和安全性有待進(jìn)一步研究。最近，Hoban等報告了在腹腔污染的動物模型應(yīng)用彈性纖維五肽(polypentapeptides of elastin )可有效地防止術(shù)后粘連的形成。它的缺點是不能自形吸收、使用時需縫合固定。

　　總之，單獨使用任何一種現(xiàn)有的防止粘連形成的方法或制劑雖可以在一定程度上起到預(yù)防作用，但并不能完全消除術(shù)后粘連，因此有的學(xué)者認(rèn)為上述一些方法和制劑聯(lián)合使用效果更好。這里應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)的是選擇任何一種方法或制劑時首先應(yīng)當(dāng)肯定其不會帶來副作用。

　　(本文發(fā)表于1995年)